- PARA LNH:

- 1. Ter fornecido por escrito um consentimento voluntário para participar do estudo, através da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE), antes de ser submetido a qualquer procedimento;

- 2. Idade entre 18 e 70 anos;

- 3. Desempenho no Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1;

- 4. Participantes com expectativa de vida de pelo menos 12 semanas ou mais;

- 5. Diagnóstico histologicamente confirmado, conforme critérios definidos pela OMS 2022 (Alaggio et al, 2022), de: linfoma de grandes células B (subtipos linfoma difuso grandes células B, NOS; linfoma B de alto grau, NOS; ou linfoma difuso de grandes células B/linfoma B de alto grau com rearranjo MYC e BCL2), de novo ou como transformação de um linfoma B de baixo grau; ou linfoma folicular 3B

- 6. Refratariedade ou recidiva após ? 2 linhas de quimioterapia, sendo que, ao menos uma, deve conter um anticorpo monoclonal anti-CD20 e um antraciclico, definida pela presença de um dos seguintes critérios: a. Refratariedade: resposta parcial (RP), doença estável (SD) ou progressiva (PD) como melhor resposta ao último tratamento, avaliada por PET-CT, conforme critérios de Lugano (anexos do protocolo) e confirmada por nova biópsia. b. Recidiva: reaparecimento de doença após ter obtido resposta completa ao último tratamento, avaliada por PET-CT, conforme critérios de Lugano (anexos do protocolo) e confirmada por nova biópsia.

- 7. Ter realizado previamente, ou ser inelegível ao transplante autólogo de células progenitoras hematopoéticas. A inelegibilidade é definida por: a. Ausência de resposta, ao menos parcial, após quimioterapia de resgate (2a linha). b. Falha de mobilização e/ou coleta de CPH, definidas pelo investigador.

- 8. Participantes que têm doença mensurável, definida como pelo menos 1 lesão nodal bidimensionalmente mensurável, definida como 1,5 cm em sua dimensão mais longa, ou pelo menos 1 lesão extranodal bidimensionalmente mensurável, definida como 1,0 cm em sua dimensão mais longa;

- 9. Participantes com funções hepática, hematológica e renal adequadas definidas pelos valores laboratoriais abaixo: a. Função hepática: ? AST e ALT ? 2,5 limite superior da normalidade (LSN); ? Bilirrubina total ? 1,5 LSN; ? Participantes com histórico documentado de síndrome de Gilbert, para os quais a elevação da bilirrubina total é devido a bilirrubina indireta elevada, são elegíveis; b. Função hematológica: ? Contagem de plaquetas ? 50.000/uL, sem transfusão por, pelo menos, 14 dias; ? Contagem de neutrófilos ? 500/mm3; ? Hemoglobina ? 7 g/dl, sem transfusão nos 14 dias anteriores; c. Função renal: ? Clearance de de creatinina (CrCl) estimada ? 40 ml/min pelo método CKD-EPl;

- 10. Participantes do sexo feminino em idade fértil devem concordar em utilizar métodos contraceptivos com taxa de insucesso menores ou iguais a 1% ao ano (laqueadura tubária bilateral, contraceptivos hormonais anovulatórios, dispositivos intrauterinos de liberação hormonal e dispositivos intrauterinos de cobre) durante o período de tratamento e por 12 meses após a infusão das células CAR-T. a. Uma mulher é considerada em idade fértil se estiver na pós- menarca, não tiver atingido um estado de pós-menopausa (12 meses contínuos de amenorreia sem causa identificada além da menopausa) e não for permanentemente infértil devido a cirurgia (ou seja, remoção de ovários, tubas uterinas e/ou útero) ou outra causa conforme determinado pelo investigador (p. ex., agenesia mülleriana).

- 11. Participantes do sexo masculino devem concordar em utilizar preservativos durante o período de tratamento e por 12 meses após a infusão das células CAR-T.

- PARA LLA:

- 1. Ter fornecido por escrito um consentimento voluntário, através da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE/TALE), antes de ser submetido a qualquer procedimento relacionado ao estudo. O termo deve ser assinado pelos pacientes acima de 18 anos, ou no caso de pacientes menores de idade, por seus responsáveis legais;

- 2. Idade ? 3 anos e < 25 anos na visita de triagem ;

- 3. Desempenho no Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 em pacientes ? 16 anos. Em pacientes com menos de 16 anos, apresentar um Lansky performance status ? 50% no momento da triagem.

- 4. Participantes com expectativa de vida de pelo menos 12 semanas ou mais;

- 5. Diagnóstico confirmado de recidiva ou refratariedade de leucemia linfoblástica aguda B, com expressão de CD19 por imunofenotipagem, realizada em até 3 meses antes da visita de triagem;

- 6. Doença refratária à quimioterapia ou recidivada , definida pela presença de um dos seguintes critérios: a. Refratariedade primária, definida como ausência de remissão hematológica completa (MO < 5% de blastos na morfologia) após 2 esquemas distintos de quimioterapia; b. Recediva ou refratariedade após ao menos 1 esquema quimioterápico prévio e inelegibilidade ao TCPH (transplante de células progenitoras hematopoéticas) devido a um dos critérios abaixo: ? Ausência de doador disponível, incluindo doadores alternativos (não aparentado, sangue de cordão umbilical, haploidêntico) ? Comorbidade que, na opinião do centro transplantador impeça o paciente de realizar o TCPH ? Ter se submetido a TCPH previamente ? Ter recusado TCPH após discussão com equipe médica especialista em TCPH que não participa do estudo clínico em questão. c. Qualquer recidiva ? 6 meses após o TCPH d. Pacientes com LLA-B Philadelphia positivo (Ph+) refratária/recidivada, que sejam não respondedores a pelo menos 2 inibidores de tirosina-quin

- 7. Presença de ? 5% de blastos na MO (medula óssea) em até 30 dias antes da visita de triagem.

- 8. Participantes com funções hepática, hematológica e renal adequadas definidas pelos valores laboratoriais abaixo: a. Função hepática: ? AST e ALT ? 5 limite superior da normalidade (LSN); ? Bilirrubina total ? 2 LSN; ? Participantes com histórico documentado de síndrome de Gilbert, para os quais a elevação da bilirrubina total é devido a bilirrubina indireta elevada, são elegíveis; b. Função renal: ? Até 17 anos, 11 meses e 29 dias (<18 anos): Clearance de creatinina (CrCl) estimada ? 40 ml/min pela fórmula de Schwartz; ? ?18 anos: Clearance de de creatinina (CrCl) estimada ? 40 ml/min pelo método CKD-EPl;

- 9. Participantes do sexo feminino, em idade fértil devem estar de acordo em utilizar métodos contraceptivos com taxa de insucesso ? 1% ao ano ( laqueadura tubária bilateral, contraceptivos hormonais anovulatórios, dispositivos intrauterinos de liberação hormonal, dispositivos intrauterinos de cobre) durante o período de tratamento e por 12 meses após infusão de células CAR-T. a. Uma mulher é considerada em idade fértil se estiver na pós- menarca, não tiver atingido um estado de pós-menopausa (12 meses contínuos de amenorreia sem causa identificada além da menopausa) e não for permanentemente infértil devido a cirurgia (ou seja, remoção de ovários, tubas uterinas e/ou útero) ou outra causa conforme determinado pelo investigador (p. ex., agenesia mülleriana). b. Participantes do sexo feminino que apresentarem a menarca até 12 meses após a inclusão do estudo deverão seguir as mesmas orientações acima.

- 10. Participantes do sexo masculino devem estar de acordo em utilizar preservativos durante o período de tratamento e por 12 meses após infusão de células CAR-T.

- PARA LNH:

- 1. Pacientes portadores de síndromes e/ou doenças genéticas previamente diagnosticadas com impacto no sistema hematopoético: a. Síndrome de Down; b. Anemia de Fanconi; c. Telomeropatias; d. Li Fraumeni; e. Anemia de Blackfan-Diamond; f. Imunodeficiências congênitas.

- 2. Participantes com histórico de neoplasia no período de 2 anos antes da triagem, com exceção de carcinoma in situ do colo do útero, carcinoma de pele não melanoma, câncer de próstata localizado, carcinoma ductal de mama in situ ou câncer uterino em estágio I adequadamente tratado. a. Os participantes que tiverem câncer de próstata sem evidência de doença metastática e não estiverem em terapia ativa, exceto por terapia antiandrogênica, podem ser autorizados a entrar no estudo b. São permitidos participantes com histórico de carcinoma de células basais ou escamosas da pele ou carcinoma in situ do colo do útero tratado de forma curativa c. Serão permitidos participantes com neoplasia em remissão, sem tratamento por 2 anos antes da visita de triagem;

- 3. Tratamento prévio com células CAR-T ou outra terapia com células T geneticamente modificadas.

- 4. Envolvimento ativo do SNC por linfoma, definido por alteração compatível com linfoma em atividade em exame de imagem e/ou presença de células neoplásicas no líquido cefalorraquidiano.

- 5. Linfoma difuso de grandes células B primário do SNC. 6. Linfoma difuso de grandes células B primário de mediastino.

- 7. Paciente que tenha participado de ensaio clínico com agente investigacional nos 30 dias anteriores à visita de triagem; 8. Presença, ou suspeita, de infecção fúngica, bacteriana, viral, ou outra infecção não controlada ou que necessite de antimicrobianos intravenosos (IV) para tratamento, nas 2 semanas anteriores à visita de triagem;

- 9. Histórico de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV); 10. Histórico de infecção pelo vírus linfotrópico de células T humanas (HTLV) tipos 1 e 2; 11. Histórico de tuberculose; 12. Histórico de doença de Chagas;

- 13. Participantes com infecção aguda ou crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), definido como sorologia positiva para antígeno de superfície do HBV (HBsAg) e/ou pesquisa de DNA do HBV (HBV-DNA) positiva por reação em cadeia da polimerase (PCR); 14. Participantes com infecção oculta ou prévia por hepatite B, definida como sorologia positiva para o anticorpo contra o antígeno central do HBV (anti- HBC total) e HBsAg negativo, podem ser incluídos no estudo, desde que a pesquisa do HBV-DNA seja indetectável no momento da triagem. Esses participantes devem receber profilaxia antiviral, iniciando-se antes da linfodepleção e mantido durante todo o tratamento do estudo, até completar 6 meses após a infusão das células CAR-T. Adicionalmente, devem-se realizar pesquisas mensais de HBV-DNA para monitoramento.

- 15. Participantes com infecção aguda ou crônica pelo vírus da hepatite C (HCV); a. Os participantes com sorologia positiva para anticorpos contra o HCV (anti-HCV) devem ser negativos para a pesquisa do RNA do HCV por PCR para serem elegíveis para participação no estudo; 16. Participantes com histórico de doença do SNC sintomática ou que precisaram de tratamento no último ano, como acidente vascular cerebral, epilepsia, vasculite do SNC ou doença neurodegenerativa; 17. Participantes que apresentarem doença cardiovascular significativa, como doença cardíaca de classe III ou IV segundo a New York Heart Association, infarto do miocárdio, arritmias instáveis ou angina instável, nos últimos 6 meses; 18. Participantes com doença pulmonar crônica com hipoxemia (SpO2 basal < 93%), ou com manifestações não-controladas nas últimas 4 semanas antes da visita de triagem;

- 19. História de doença autoimune (incluindo, entre outras, miastenia grave, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolipídica, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerose múltipla, vasculite ou glomerulonefrite) com lesão de órgão-alvo ou que requeira imunossupressão sistêmica/agentes modificadores da doença sistêmica nos 2 anos precedentes à visita de triagem; a. Participantes com histórico de hipotireoidismo relacionado à autoimunidade recebendo uma dose estável de hormônio de reposição da tireoide podem ser elegíveis; b. Participantes com diabetes mellitus tipo 1 controlado, que estejam em regime de insulina são elegíveis para o estudo; 20. História de trombose venosa profunda ou embolia pulmonar dentro 06 meses anteriores à visita de triagem, ou necessidade de uso de anticoagulação sistêmica crônica por qualquer outro motivo;

- 21. Participantes que passaram por uma cirurgia de grande porte recente nas 4 semanas anteriores à visita de triagem; a. São permitidos procedimentos de pequeno ou médio porte, como os exigidos pelo protocolo (p. ex., biópsias tumorais, biópsias de medula óssea, implante de catéteres). 22. Participantes submetidos a transplante de órgão sólido previamente; 23. Participantes com histórico conhecido ou suspeito de Linfohistiocitose Hemofagocítica; 24. Vacinação com vírus vivo ou vírus atenuado em até um mês antes da visita de triagem; 25. História de reação de hipersensibilidade imediata grave a qualquer um dos agentes usados na terapia; 26. Participantes que estiverem grávidas ou amamentando, ou com intenção de engravidar durante o estudo ou em até 12 meses após a infusão das células CAR-T; 27. Mulheres em idade fértil devem apresentar resultado negativo no teste sérico de gravidez dentro de 07 dias antes do início do tratamento do estudo.

- 28. Mulheres em idade fértil, e todos os participantes do sexo masculino, que se recusem a utilizar um método contraceptivo altamente eficaz, desde a inclusão no estudo, até 1 ano após a infusão de terapia. Métodos de contracepção altamente eficazes incluem: a. Abstinência total, quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, tabelinha, ovulação, métodos sintotérmicos, pós ovulação) e coito interrompido NÃO são métodos contraceptivos aceitáveis; b. Esterilização feminina (ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia ou laqueadura tubária) realizada, pelo menos, seis semanas antes da visita de triagem. No caso de ooforectomia isolada, apenas quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado por avaliação dos níveis hormonais de acompanhamento; c. Vasectomia realizada pelo menos 6 meses antes da visita de triagem. Para pacientes do sexo feminino incluídas no estudo, o parceiro masculino vasectomizado deve ser o único desta paciente; d. Dispositivo intra-uterino (DIU), com ou sem hormônio; e. Métodos hormonais de contracepção oral, injetáveis, transdérmicos, implantados ou outros que tenham alta eficácia (taxa de falha < 1%), desde que em uso regular por pelo menos 3 meses antes da visita de triagem; 29. Paciente que o pesquisador julgar improvável ou mesmo duvidosa a sua plena adesão ao plano de acompanhamento; 30. Qualquer condição médica que possa interferir na avaliação da segurança ou eficácia do estudo; 31. Participantes com expectativa de vida inferior a 12 semanas, pela avaliação do investigador.

- PARA LLA:

- 1. Portadores de síndromes ou doenças genéticas previamente diagnosticadas com impacto no sistema hematopoético: a. Síndrome de Down b. Anemia de Fanconi c. Telomeropatias d. Li Fraumeni e. Anemia de Blackfan-Diamond f. Neutropenia congênita grave g. Síndrome de Shwachman-Diamond h. Imunodeficiências congênitas 2. Recidiva extramedular isolada; 3. Infiltração atual de SNC classificada como SNC-3, (anexos do protocolo), definido pelo guideline do NCCN, conforme número de leucócitos pela citologia, em até 30 dias antes da visita de triagem. a. Serão permitidos participantes com status do SNC classificado como SNC-1 ou SNC-2 em avaliação realizada até 30 dias antes da visita de triagem. b. Pacientes classificados previamente como SNC-3, mas que foram efetivamente tratados serão elegíveis e apresentarem SNC-1 ou SNC-2 em avaliação.

- 4. Pacientes com diagnóstico de linfoma/leucemia Burkitt; 5. Presença de doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) aguda (manifestações inflamatórias presentes) ou controlada (manifestações inflamatórias ausentes, com imunossupressão atual ou interrompida a menos de 12 semanas); 6. Presença de DECH crônica em atividade ou DECH crônica controlada na vigência de tratamento imunossupressor ou ter sido descontinuado menos de 12 semanas antes da visita de triagem, independentemente da presença de sequelas fixas. 7. Tratamento prévio com células T geneticamente modificadas; 8. Participantes que utilizaram drogas anti-CD19 (p. ex blinatumomabe) em qualquer momento do tratamento e não obtiveram ao menos resposta morfológica completa (<5% de blastos em esfregaço de medula óssea), como melhor resposta obtida;

- 9. Participantes com histórico de doenças neoplásicas prévias no período de 2 anos antes da triagem, exceto carcinoma in situ do colo de útero, carcinoma de pele não melanoma, carcinoma ductal de mama in situ ou câncer uterino em estágio I adequadamente tratado; a. Serão permitidos participantes com neoplasia em remissão desde que o tratamento tenha sido realizado mais de 2 anos antes da visita de triagem. 10. Participantes que tenham sido incluídos em ensaio clínico com agente investigacional nos 30 dias anteriores ao da visita de triagem; 11. Histórico de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV); 12. Histórico de infecção pelo vírus linfotrópico de células T humanas (HTLV) tipos 1 e 2; 13. Histórico de tuberculose; 14. Histórico de doença de Chagas; 15. Infecção aguda ou crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), definido como sorologia positiva para o antígeno de superfície do HBV (HBsAg) e/ou pesquisa de DNA do HBV (HBV-DNA) positiva por reação em cadeia da polimerase (PCR)

- 16. Infecção oculta ou prévia por hepatite B, definida definida como sorologia positiva para o anticorpo contra o antígeno central do HBV (anti-HBC total) e HBsAg negativo, podem ser incluídos no estudo, desde que o HBV-DNA seja indetectável no momento da triagem. Esses participantes devem receber profilaxia antiviral, iniciada antes da linfodepleção e mantida durante todo o tratamento do estudo, até completar 6 meses após a infusão das células CAR-T. Adicionalmente, devem-se realizar pesquisas mensais de HBV-DNA para monitoramento. 17. Participantes com infecção aguda ou crônica pelo vírus da hepatite C (HCV). Os participantes com sorologia positiva para anticorpos contra o HCV (anti-HCV) devem ser negativos para a pesquisa do RNA do HCV por PCR para serem elegíveis para participação no estudo 18. Infecção fúngica, bacteriana, viral ou outra infecção (documentada ou suspeita) não controlada ou que requeira a administração de antimicrobianos intravenosos nas 2 semanas anteriores à da visita de triagem; 19. Histórico de doença do SNC sintomática ou que precisou de tratamento no último ano, como acidente vascular cerebral, epilepsia, vasculite ou doença neurodegenerativa; 20. Participantes com diagnóstico de cardiopatia congênita ou doença cardiovascular significativa, como doença cardíaca de classe III ou IV segundo a New York Heart Association, infarto do miocárdio, arritmias instáveis ou angina instável, nos últimos 6 meses;

- 21. Participantes com fibrose cística, doença pulmonar obstrutiva crônica com hipoxemia (SpO2 basal < 93%), ou com manifestações não- controladas nas últimas 4 semanas antes da visita de triagem; 22. Histórico de doenças autoimunes (hepatite autoimune, miastenia grave, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome do anticorpo antifosfolípide, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerose múltipla, vasculite ou glomerulonefrite) com lesão de órgão- alvo ou que requeira imunossupressão sistêmica/agentes modificadores da doença sistêmica nos 2 anos precedentes à visita de triagem; a. Participantes com histórico de hipotireoidismo relacionado à autoimunidade recebendo uma dose estável de hormônio de reposição da tireoide podem ser elegíveis b. Participantes com diabetes mellitus tipo 1 controlado, definido como hemoglobina glicada (HbA1C <8%), que estejam em regime de insulinoterapia; 23. Participantes com histórico conhecido ou suspeito de linfohistiocitose hemofagocítica; 24. Vacinação com vírus vivo ou vírus atenuado até 4 semanas antes da linfodepleção ou vacinas de outro tipo até 48 horas antes da linfodepleção; 25. Histórico de trombose venosa profunda ou embolia pulmonar dentro de 06 meses anteriores à visita de triagem;

- 26. Participantes submetidos a transplante de órgãos sólidos 27. Cirurgia de grande porte nas 4 semanas anteriores à visita de triagem. a. São permitidos procedimentos de pequeno ou médio porte, como os exigidos pelo protocolo, p. ex., biópsias tumorais, biópsias de medula óssea, implante de cateteres) 28. Participantes grávidas ou amamentando, ou com intenção de engravidar durante o estudo ou em até 12 meses após a infusão das células CAR- T; a. Mulheres em idade fértil devem apresentar resultado negativo no teste sérico de gravidez dentro de 07 dias antes do início do tratamento do estudo. 29. Mulheres em idade fértil, e todos os participantes do sexo masculino, que se recusem a utilizar um método contraceptivo altamente eficaz, desde a inclusão no estudo, até 1 ano após a infusão de terapia. a. Abstinência total, quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, tabelinha, ovulação, métodos sintotérmicos, pós ovulação) e coito interrompido NÃO são métodos contraceptivos aceitáveis b. Esterilização feminina (ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia ou laqueadura tubária) realizada, pelo menos, seis semanas antes da visita de triagem. No caso de ooforectomia isolada, apenas quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado por avaliação dos níveis hormonais de acompanhamento; c. Vasectomia realizada pelo menos 6 meses antes da visita de triagem. Para pacientes do sexo feminino incluídas no estudo, o parceiro masculino vasectomizado deve ser o único desta paciente; d. Dispositivo intra-uterino (DIU), com ou sem hormônio; e. Métodos hormonais de contracepção oral, injetáveis, transdérmicos, implantados ou outros que tenham alta eficácia (taxa de falha < 1%), desde que em uso regular por pelo menos 3 meses antes da visita de triagem;

- 30. Qualquer condição médica que possa interferir na avaliação da segurança ou eficácia do estudo; 31. Participantes com expectativa de vida inferior a 12 semanas, pela avaliação do investigador 32. Participantes que o pesquisador julgar duvidosa a adesão ao plano de acompanhamento.